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2021年6月26日，新英格兰医学杂志（NJEM）发表英国伦敦大学学院Gillmore教授的研究论文“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis”（应用CRISPR-Cas9在体内基因编辑治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR））。

结果展示，由美国Intellia Therapeutics公司和美国Regeneron（再生元）联合研发的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001，在治疗ATTR患者的1期临床试验中取得非常令人振奋的结果；这也是首个人体CRISPR基因编辑安全性和效果的临床试验。

对于这一具有里程碑意义的研究进展，各医药生物媒体极尽赞誉之词。

这是应用CRISPR基因编辑技术治疗人类遗传病的最新、也是关键的一步。

del Aguila III, Ernesto. (2018). "CRISPR Cas9" [Illustration]. Retrieved from Flickr.

主要结果：

有效性：单剂量0.3mg/kg的NTLA-2001治疗后，ATTR患者血清中的转甲状腺素蛋白水平（TTR）平均下降87%，在第28天TTR降低幅度最大可达96%；并且具有剂量依赖性反应。

安全性：到第28天，治疗的6名患者未观察到严重不良事件。

NTLA-2001疗法及ATTR疾病

NTLA-2001是第一个通过静脉输注全身给药的基于CRISPR-Cas9的创新疗法，它通过脂质纳米颗粒（LNP），包装靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统。

（作用机制。图源：NEJM）

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见的、进行性加重并可致命的疾病。在全球影响约5万名患者，预后不佳，大部分患者从出现症状起预期生命仅为2-15年。

从临床上看，转甲状腺素蛋白（TTR）本是由肝脏产生的蛋白质，携带血液中的甲状腺激素和维生素A。但在ATTR患者中淀粉样变性中，蛋白质变得不稳定、分解并沉积在心脏、周围神经、肾脏、胃肠道和眼睛等器官中；临床以ATTR心肌病（ATTR-CM）和ATTR多发性神经病（ATTR-PN）为主要的临床表现。

（图源：美国克利夫兰诊所）

从发病机制看，ATTR患者体内TTR基因发生特定突变，导致肝脏产生错误折叠的转甲状腺素蛋白。该蛋白会在全身的多个组织中积累并导致ATTR淀粉样变性；随着淀粉样蛋白纤维的积聚，组织和器官可能无法正常工作，并由此产生致命的并发症。

而NTLA-2001通过特异性敲除肝脏细胞中的TTR基因，阻止错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）的产生，由此达到治疗的目的。

（图源：美国克利夫兰诊所）

尽管目前美国食品和药品管理局（FDA）已于2019年批准了辉瑞公司治疗ATTR-CM的药物，但目前的治疗需要每天、终生治疗。

而通过敲除致病基因，NTLA-2001可能通过单次治疗逆转疾病，即具有一次治疗、治愈ATTR的潜力。

本研究除了具有里程碑意义的创新性之外，Intellia Therapeutics公司也备受瞩目，其联合创始人之一正是Jennifer Doudna教授。Doudna凭借在CRISPR基因编辑系统中的贡献，与Emmanuelle Charpentier教授一起荣获2020年诺贝尔化学奖。

CRISPR这一革命性的发现，正在并将继续改写人类疾病治疗；而其应用前景、则为星辰大海。

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